Khi EGFR đi cùng TP53: Không thể chỉ nhìn thấy thuốc đích rồi dừng lại

Người bệnh mới 32 tuổi.

Khi phát hiện ung thư phổi, bệnh đã ở giai đoạn IV. Khối u nằm ở phổi phải, hạch trung thất đã có tổn thương, não và nhiều vị trí khác trong cơ thể cũng xuất hiện di căn. Xét nghiệm gen tìm thấy đột biến mất đoạn exon 19 của EGFR. Nhưng EGFR không đi một mình. Khối u đồng thời mang đột biến TP53.

Đây là hai dòng chữ có ý nghĩa rất khác nhau.

EGFR cho biết khối u có một động lực tăng trưởng có thể dùng thuốc để chặn lại. TP53 lại báo rằng căn bệnh này có thể phức tạp hơn, dễ tạo ra nhiều dòng tế bào khác nhau và thường có kết quả điều trị kém thuận lợi hơn so với khối u chỉ mang EGFR.

Do người bệnh còn trẻ, thể trạng tốt nhưng khối lượng bệnh lớn, có cả di căn não và xương, nhóm điều trị không chọn osimertinib đơn thuần. Anh được dùng osimertinib kết hợp hóa trị platinum–pemetrexed ngay từ đầu; đồng thời sử dụng thuốc bảo vệ xương để xử trí di căn xương.

Sau một tháng, khối u phổi và các hạch thu nhỏ, đạt đáp ứng một phần. Đến tháng thứ ba, tổn thương trong não không còn nhìn thấy trên phim chụp. Những vùng xương từng bị phá hủy chuyển dần sang hình ảnh tạo xương, phù hợp với quá trình sửa chữa sau điều trị.

Một ca bệnh đáp ứng đẹp không thể thay thế cho một thử nghiệm lâm sàng. Nhưng nó đặt ra đúng câu hỏi mà nhiều gia đình đang gặp: nếu bệnh nhân vừa mang EGFR vừa mang TP53, nên bắt đầu bằng osimertinib đơn thuần hay phối hợp hóa trị ngay từ đầu?

EGFR mở ra cơ hội, TP53 báo trước đường đi có thể gập ghềnh

EGFR là gen tham gia điều khiển sự tăng trưởng của tế bào. Khi xuất hiện các đột biến hoạt hóa như mất đoạn exon 19 hoặc L858R ở exon 21, tín hiệu tăng trưởng bị bật liên tục. Osimertinib bám vào protein EGFR bất thường và chặn tín hiệu ấy. Thuốc cũng đi vào hệ thần kinh trung ương khá tốt nên có giá trị đặc biệt khi bệnh đã di căn não.

TP53 làm một công việc khác. Gen này giúp phát hiện tổn thương DNA, ngăn tế bào bất thường tiếp tục phân chia hoặc đưa tế bào ấy vào quá trình chết có kiểm soát. Khi TP53 mất chức năng, một lớp kiểm soát quan trọng bị tháo bỏ. Khối u có thể tích lũy thêm biến đổi, trở nên không đồng nhất và tạo ra nhiều đường kháng thuốc hơn.

Các nghiên cứu quan sát và phân tích gộp cho thấy người bệnh mang đồng thời EGFR và TP53 thường có thời gian kiểm soát bệnh và thời gian sống ngắn hơn khi điều trị bằng thuốc ức chế EGFR, so với nhóm chỉ mang EGFR. Tuy nhiên, cần hiểu đúng: TP53 là một dấu hiệu tiên lượng bất lợi, không phải lời tuyên bố rằng osimertinib chắc chắn thất bại.

Có TP53 không đồng nghĩa thuốc đích mất tác dụng. Nó chỉ khiến bác sĩ phải cân nhắc liệu một mũi tấn công có đủ hay cần đánh đồng thời bằng nhiều cơ chế.

FLAURA2: phối hợp không chỉ kéo dài thời gian chưa tiến triển

FLAURA2 tuyển 557 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, mang EGFR exon 19 mất đoạn hoặc L858R và chưa điều trị toàn thân cho bệnh giai đoạn muộn.

Một nhóm dùng osimertinib hằng ngày. Nhóm còn lại dùng osimertinib cùng pemetrexed và carboplatin hoặc cisplatin trong bốn chu kỳ, sau đó tiếp tục osimertinib kết hợp pemetrexed duy trì.

Kết quả cuối cùng cho thấy thời gian sống toàn bộ trung vị đạt 47,5 tháng ở nhóm phối hợp, so với 37,6 tháng ở nhóm osimertinib đơn thuần. Nguy cơ tử vong tương đối giảm 23%. Như vậy, hóa trị không chỉ đẩy lùi ngày bệnh tiến triển mà còn giúp kéo dài sự sống trong toàn bộ quần thể nghiên cứu.

Ở nhóm có biến đổi TP53, thời gian sống toàn bộ trung vị là 51,1 tháng khi phối hợp, so với 43,1 tháng khi dùng osimertinib đơn thuần. Tuy nhiên, đây chỉ là phân tích thăm dò trên một nhóm nhỏ hơn; khoảng tin cậy còn rộng và đi qua mốc không khác biệt. Con số ấy gợi ý lợi ích, nhưng chưa đủ để một mình nó tuyên bố rằng TP53 là chiếc vé bắt buộc phải vào hóa trị.

Câu trả lời trực tiếp hơn đến từ TOP, một nghiên cứu pha III dành riêng cho gần 300 bệnh nhân mang đồng thời EGFR và TP53.

Ở nhóm dùng osimertinib kết hợp carboplatin–pemetrexed, thời gian bệnh chưa tiến triển trung vị đạt 34 tháng, so với 15,6 tháng ở nhóm chỉ dùng osimertinib. Nguy cơ tiến triển hoặc tử vong giảm 56%. Tỷ lệ khối u thu nhỏ cũng cao hơn, 82,9% so với 72%; đáp ứng kéo dài lâu hơn rõ rệt.

Đây là bằng chứng mạnh nhất hiện nay ủng hộ việc tăng cường điều trị ngay từ đầu ở nhóm EGFR/TP53 có đủ sức khỏe để chịu được phối hợp. Tuy vậy, dữ liệu sống toàn bộ của TOP vẫn chưa trưởng thành. Chúng ta biết phối hợp kiểm soát bệnh lâu hơn, nhưng chưa nên viết tiếp phần kết của nghiên cứu khi các nhà nghiên cứu còn chưa viết xong.

Đánh mạnh hơn luôn phải trả giá

Trong FLAURA2, tác dụng bất lợi từ độ 3 trở lên xuất hiện ở khoảng 64% người dùng phối hợp, so với 27% ở nhóm osimertinib đơn thuần. Phần tăng thêm chủ yếu đến từ hóa trị: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, mệt, buồn nôn, chán ăn và nguy cơ nhiễm trùng.

Bởi vậy, phối hợp không phải phương án mặc định cho mọi người có TP53.

Một bệnh nhân 40 tuổi, thể trạng tốt, có nhiều cơ quan di căn, khối lượng u lớn và tổn thương não có thể chấp nhận độc tính trước mắt để đổi lấy cơ hội kiểm soát sâu hơn. Nhưng ở người 80 tuổi, chức năng thận giảm, tủy xương yếu, nhiều bệnh nền và đi lại khó khăn, cùng một phác đồ ấy có thể làm mất nhiều hơn được.

Thuốc mạnh trên biểu đồ chưa chắc mạnh ngoài đời nếu người bệnh liên tục phải nhập viện, giảm liều hoặc ngừng điều trị. Điều trị ung thư không phải cuộc thi xem ai kê được nhiều thuốc nhất.

Không phải di căn não nào cũng xử trí giống nhau

Một người đàn ông 38 tuổi mắc ung thư phổi giai đoạn IVB, mang EGFR exon 19 mất đoạn và TP53, có di căn não, phổi đối bên cùng nhiều hạch. Anh được điều trị bằng osimertinib kết hợp carboplatin–pemetrexed. Sau khi bệnh toàn thân đáp ứng, những vị trí còn hoạt động ở lồng ngực và vùng hạch được xạ trị bổ sung. Các tổn thương não đạt đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh; đến thời điểm báo cáo, việc điều trị đích đã kéo dài khoảng hai năm.

Một trường hợp khác là người đàn ông 60 tuổi, mang EGFR L858R và TP53. Tổn thương não lớn gây phù nhiều, làm lệch cấu trúc đường giữa và xuất hiện triệu chứng tăng áp lực nội sọ. Trường hợp này không thể chỉ trông chờ viên thuốc uống phát huy tác dụng. Người bệnh phải được điều trị giảm phù, giảm áp lực và xạ trị tổn thương não lớn, đồng thời dùng hóa trị và osimertinib để kiểm soát bệnh toàn thân. Sau đó, những tổn thương còn lại ở lồng ngực tiếp tục được cân nhắc xạ trị.

Hai ca đều có EGFR/TP53 và di căn não nhưng thứ tự điều trị khác nhau.

Nếu tổn thương não nhỏ, chưa có triệu chứng và người bệnh đủ điều kiện dùng osimertinib, bác sĩ có thể cân nhắc điều trị toàn thân trước rồi theo dõi sát bằng MRI. Ngược lại, khi đã đau đầu nhiều, yếu liệt, co giật, phù não, hiệu ứng choán chỗ hoặc đe dọa thần kinh, điều trị tại chỗ bằng phẫu thuật hay xạ trị thường không nên bị trì hoãn chỉ vì thuốc đích “có khả năng vào não”. Hướng dẫn ASCO–SNO–ASTRO cũng phân biệt rất rõ hai hoàn cảnh này.

Xạ trị không chỉ dành cho lúc thuốc đã thất bại

Một quan niệm thường gặp là đã dùng thuốc đích thì cứ uống đến khi toàn thân tiến triển; chỉ khi ấy mới tính tới xạ trị. Thực tế đang tinh tế hơn.

Trong nghiên cứu pha II NorthStar, bệnh nhân được dùng osimertinib trước trong 6–12 tuần. Những người không tiến triển sau giai đoạn này được chia thành hai nhóm: tiếp tục osimertinib đơn thuần hoặc điều trị triệt để những vị trí bệnh còn thấy được bằng xạ trị, phẫu thuật hoặc phối hợp cả hai rồi tiếp tục osimertinib.

Thời gian bệnh chưa tiến triển trung vị tăng từ khoảng 17 tháng lên 25,4 tháng khi có thêm điều trị củng cố tại chỗ. Kết quả này cho thấy ở người được lựa chọn phù hợp, kiểm soát các ổ bệnh còn sót lại có thể trì hoãn ngày xuất hiện tiến triển mới.

Nhưng NorthStar mới là nghiên cứu pha II với 119 bệnh nhân, dân số khá không đồng nhất. Nó chưa biến xạ trị toàn bộ tổn thương thành mệnh lệnh cho mọi bệnh nhân EGFR. Vị trí, số lượng, kích thước tổn thương, thể tích mô lành phải chiếu, chức năng phổi và mức độ đáp ứng với thuốc đều cần được đưa vào cuộc hội chẩn.

Xét nghiệm âm tính một lần chưa chắc đã là dấu chấm hết

Một phụ nữ 56 tuổi được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn IIIB. Những xét nghiệm ban đầu không tìm thấy EGFR, ALK hay ROS1; PD-L1 ở mức 5%. Bệnh nhân lần lượt được điều trị hóa trị, miễn dịch và thuốc chống tạo mạch.

Đến lần xét nghiệm gen thứ ba, một biến đổi EGFR hiếm gặp dạng lặp đoạn lớn exon 18–25 mới được phát hiện, đi cùng TP53. Người bệnh được chuyển sang afatinib kết hợp bevacizumab nhưng gặp tiêu chảy độ 4 nên phải dừng. Sau đó, phác đồ được đổi sang osimertinib, có thời điểm kết hợp bevacizumab và xạ trị các tổn thương trong não.

Tại thời điểm báo cáo, người bệnh đã sống 68 tháng kể từ chẩn đoán, trong đó khoảng 50 tháng có sử dụng điều trị đích. Khi một số nốt trong phổi tăng chậm, mẫu bệnh phẩm lại được gửi xét nghiệm để tìm cơ chế kháng thuốc trước khi quyết định bước tiếp theo.

Ca bệnh này không chứng minh rằng cứ xét nghiệm nhiều lần sẽ tìm thấy đột biến có thuốc. Nó cho thấy một điều thực tế hơn: kết quả phụ thuộc vào mẫu mô, thời điểm lấy mẫu, phạm vi bảng gen và độ nhạy của kỹ thuật. Một xét nghiệm nhỏ chỉ tìm vài đột biến quen thuộc không có cùng khả năng với giải trình tự gen diện rộng.

Khi diễn biến bệnh không phù hợp với kết quả cũ, hoặc khi bệnh tiến triển sau một thời gian điều trị, sinh thiết lại và xét nghiệm gen lại có thể mở ra một hướng đi khác.

Kháng thuốc không phải lúc nào cũng chỉ là xuất hiện thêm một đột biến

Một bệnh nhân cao tuổi mang EGFR L858R và TP53 được bắt đầu bằng osimertinib kết hợp cisplatin–pemetrexed. Khối u thu nhỏ, nhưng tuổi cao, đái tháo đường và bệnh tiêu hóa khiến buồn nôn, ức chế tủy cùng độc tính thần kinh trở nên nặng nề. Hóa trị không thể duy trì lâu như dự kiến.

Sau gần hai năm, bệnh tiến triển ở xương. Liều osimertinib được tăng từ 80 lên 160 mg mỗi ngày. Cần nói rõ: tăng liều như vậy không phải cách xử trí thường quy cho mọi trường hợp kháng thuốc ngoài não. Dữ liệu hiện có chủ yếu ghi nhận lợi ích khiêm tốn, khoảng 3–6 tháng, ở một số bệnh nhân tiến triển đơn độc trong hệ thần kinh trung ương hoặc di căn màng não.

Đến tháng thứ 29, sinh thiết lại cho thấy mô học đã chuyển từ ung thư biểu mô tuyến sang dạng ung thư có đặc điểm sarcomatoid, đồng thời xuất hiện tổn thương màng não. Lúc này, bài toán không còn đơn giản là tìm thêm một thuốc chặn EGFR. Bản chất của khối u đã thay đổi.

Đây là lý do khi bệnh tiến triển bất thường, nhanh hơn dự kiến hoặc xuất hiện triệu chứng không giải thích được, chỉ xét nghiệm máu đôi khi chưa đủ. Sinh thiết mô có thể phát hiện chuyển dạng mô học như ung thư tế bào nhỏ, sarcomatoid hoặc một cơ chế khác mà xét nghiệm gen đơn thuần không kể hết được.

Đặc biệt, ở người cao tuổi có đái tháo đường và từng hóa trị, yếu chân có thể dễ bị quy cho bệnh thần kinh ngoại biên hoặc độc tính thuốc. Nhưng nếu yếu tăng nhanh, đi lại khó, đau đầu, rối loạn thăng bằng hoặc xuất hiện triệu chứng thần kinh mới, cần nghĩ tới tổn thương não hay màng não. MRI não âm tính cũng không loại trừ hoàn toàn di căn màng não; một số trường hợp cần chụp tủy sống, xét nghiệm dịch não tủy hoặc sinh thiết lại.

Điều quan trọng nhất phải được quyết định ngay từ đầu

Những ca bệnh trên rất khác nhau, nhưng đều quay về một điểm: điều trị EGFR không thể chỉ dựa vào câu “có đột biến nên uống thuốc đích”.

Trước khi chọn phương án đầu tiên, cần biết đột biến là exon 19 mất đoạn, L858R hay biến đổi hiếm; có TP53 và các đồng đột biến khác hay không; bệnh đã lan đến đâu; có tổn thương não không; tổn thương não có triệu chứng hay không; thể trạng, chức năng tủy, tim, gan, thận có chịu được điều trị phối hợp không.

Với người trẻ, thể trạng tốt, bệnh lan rộng, khối lượng u lớn, có di căn não, gan, xương hoặc đồng thời mang TP53, osimertinib kết hợp hóa trị là một lựa chọn có bằng chứng ngày càng vững. Với người cao tuổi, yếu, nhiều bệnh nền hoặc ưu tiên giảm gánh nặng điều trị, osimertinib đơn thuần vẫn có thể là lựa chọn hợp lý.

TP53 không phải bản án. Nó cũng chưa phải chiếc công tắc tự động bật hóa trị cho mọi bệnh nhân.

Nó là lời cảnh báo rằng khối u này có thể không đi theo con đường dễ nhất. Vì thế, ngay từ lần điều trị đầu tiên, bác sĩ và gia đình cần nhìn xa hơn một viên thuốc: có cần phối hợp hay không, tổn thương nào nên xạ trị, theo dõi não bằng cách nào, khi tiến triển sẽ lấy mẫu ở đâu và đến thời điểm nào thì mục tiêu phải chuyển từ tấn công khối u sang giữ sức và chất lượng sống.

EGFR cho chúng ta một đích để đánh. TP53 nhắc rằng đánh trúng đích chưa chắc đã đủ. Muốn đi được đường dài, phải nhìn cả bản đồ của căn bệnh.

Tài liệu tham khảo

[1] Jänne PA, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England Journal of Medicine, 2026.

[2] Yang Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC with Concurrent TP53 Mutations: TOP Study. ESMO Open, 2026.

[3] Elamin YY, et al. NorthStar: Osimertinib with or without Local Consolidative Therapy. Annals of Oncology, 2025.

[4] Vogelbaum MA, et al. Treatment for Brain Metastases: ASCO–SNO–ASTRO Guideline. Journal of Clinical Oncology, 2022.

[5] Piper-Vallillo AJ, et al. High-Dose Osimertinib for CNS Progression in EGFR-Positive NSCLC. JTO Clinical and Research Reports, 2022.

Phòng chống Ung thư Phổi